Доксулип в порошке — инструкция по применению

Инструкция по применению доксулипа в порошке, описание действия препарата, показания к применению порошка доксулипа, взаимодействие с другими лекарствами, применение доксулипа (порошок) при беременности. Инструкции:
Торговое название: Доксулип
Международное название: Доксорубицин
Лекарственная форма: Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 2 мг/мл, 10 мл
Показания к применению:
Атс классификация:
L Антинеопластические и иммуномодулирующие средства
L01 Антинеопластические средства
L01D Цитотоксические антибиотики и родственные препараты
L01D B Антрациклины и родственные соединения
Фарм. группа:
Противоопухолевые препараты. Противоопухолевые антибиотики. Антрациклины. Доксорубицин. Код АТХ L01DB01
Условия хранения:
Хранить при температуре от 2 до 8°С. Не замораживать. После растворения приготовленный раствор хранить не более 24 часов при температуре от 2º до 8 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.
Срок хранения:
2 года. Не использовать по истечении срока годности.
Условия продажи: По рецепту
Описание: Суспензия темно оранжевого цвета

Состав доксулипа в порошке

Один флакон содержит
Бір құтының ішінде

Активное вещество доксулипа

доксорубицина гидрохлорид 20.40 мг (в виде пегилированных липосом)
доксорубицин гидрохлориді 20.40 мг (пегилирленген липосомалар түрінде)

Вспомогательные вещества в доксулипе

липоид S РС-3 (HSPC)*, липоид РЕ 18:0/18:0 PEG (MPEG 2000 DSPE)*, холестерол, аммония сульфат, L-гистидин, сахароза, этанол, вода для инъекций

*- 5% избытка
липоид S РС-3 (HSPC)*, липоид РЕ 18:0/18:0 PEG (MPEG 2000 DSPE)*, холестерол, аммоний сульфаты, L-гистидин, сахароза, этанол, инъекцияға арналған су

*- 5% артығы

Показания к применению порошка доксулипа

  • для лечения пациентов с метастатическим раком молочной железы в качестве монотерапии, в случае повышенного риска кардиологических осложнений
  • для лечения пациентов с распространенным раком яичника при неэффективности химиотерапии препаратами платины
  • для лечения саркомы Капоши, связанной со СПИДом, у пациентов с низким уровнем СD4 (< 200 СD4 лимфоцитов/мм3) и распространенной слизисто-кожной или висцеральной формой болезни. Препарат может использоваться как первая линия системной химиотерапии или как вторая линия химиотерапии у больных с саркомой Капоши, связанной со СПИДом, когда болезнь прогрессировала или у пациентов с непереносимостью предшесвующей комбинации системной химиотерапии, включающей по крайней мере, два из следующих средств: алкалоид барвинка, блеомицин и стандартный доксорубицин (или другой антрациклин).
  • прогрессирующая множественная миелома (в комбинации с бортезомибом) у пациентов, которые уже применяли как минимум один курс лечения, перенесли трансплантацию костного мозга, или которым трансплантация не показана
  • кардиологиялық асқынулар қаупі жоғары болған жағдайда, сүт безінің метастаздық обыры бар емделушілерді емдеу үшін монотерапия ретінде
  • платина препараттарымен химиялық ем тиімсіз болғанда таралған аналық без обыры бар емделушілерді емдеу үшін
  • СD4 (< 200 СD4 лимфоциттер/мм3) деңгейі төмен және аурудың таралған шырышты–тері немесе висцеральді түрі бар емделушілерде ЖИТС-ке байланысты Капоши саркомасын емдеу үшін. Препарат ауру үдеген кезде немесе төмендегі дәрілердің: қабіршөп алкалоиді, блеомицин және стандартты доксорубициннің (немесе басқа антрациклин) ең кемі екеуі қосылатын жүйелік химиялық терапияның алдыңғы біріктірілімін көтере алмаған емделушілерде бірінші линияның жүйелік химиялық терапиясы немесе ЖИТС-ке байланысты Капоши саркомасы бар науқастарда екінші линияның химиялық терапиясы ретінде пайдаланылуы мүмкін.
  • ең кемі бір емдеу курсын қабылдаған, сүйек кемігінің трансплантациясын өткерген немесе трансплантация көрсетілмеген үдемелі көптеген миеломасы бар (бортезомибпен біріктірілімде) емделушілерде

Противопоказания доксулипа в порошке

  • повышенная чувствительность к какому-либо из компонентов препарата
  • беременность, грудное вскармливание
  • детский и подростковый возраст до 18 лет
  • Доксулип не следует использовать для лечения саркомы Капоши у пациентов со СПИДом, которых можно эффективно лечить локальной терапией или системной терапией альфа-интерфероном.
  • препараттың қандай да бір компоненттеріне жоғары сезімталдық
  • жүктілік , емшек емізу
  • 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдер
  • Доксулипті альфа-интерферонмен оқшау емдеуге немесе жүйелік терапиямен тиімді емдеуге болатын ЖИТС-ке ұшыраған емделушілерде Капоши саркомасын емдеу үшін пайдалануға болмайды

Побочные действия порошка доксулипа

Наиболее распространенным побочным действием при лечении Доксулипом рака молочной железыяичников (50 мг/м2 каждые 4 недели) является ладонно-подошвенная эритродизестезия (ЛПЭ). Общая частота выявленных случаев ЛПЭ составляет 48%. В большинстве случаев эти побочные действия были слабыми, о тяжелых случаях сообщалось в 17-19,5%. Частота угрожающих для жизни случаев составляла  1%. Иногда ЛПЭ может служить причиной окончательного прекращения курса лечения (3,7 – 7,0%).

ЛПЭ развивалась у 16% пациентов с множественной миеломой, применяющих комбинированную терапию Доксулипом и бортезомибом, в том числе тяжелые случаи встречались у 5% пациентов. При комбинированной терапии (Доксулип + бортезомиб) наиболее частыми побочными реакциями, требовавшими немедленного лечения, были тошнота (40%), диарея (35%), нейтропения (33%), тромбоцитопения (29%), рвота (28%), утомляемость (27%), запор (22%).

Пациенты с раком молочной железы

Частота побочных действий >5 %
  • фарингит, приливы, тошнота, рвота, алопеция, воспаление слизистой оболочки, астения, эритема, чувство усталости, лихорадка, слабость, боль, снижение веса, боли в животе, анорексия, запор, диарея, диспепсия, язвы в полости рта, мукозит полости носа, стоматит, одышка, сухость кожи, ладонно-подошвенная эритродизестезия (ЛПЭ), аномальная пигментация, сыпь на коже, обесцвечивание кожи, зуд, парестезия,
Частота побочных действий от 1 до 5%
  • анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, сепсис, боль в груди, судороги ног, отек, отек ног, периферическая нейропатия, боль во рту, желудочковая аритмия, фолликулит, боль в костях, мышечно-скелетная боль, тромбоцитоз, открытые повреждения кожи (негерпетические), грибковая инфекция, носовое кровотечение, боль в полости рта, инфекция верхних дыхательных путей, буллезная сыпь, дерматит, эритематозная сыпь, дефекты ногтей, чешуйчатость кожи, слезотечение и нечеткость зрения, повышение уровня общего билирубина, аспартатаминотрансферазы, сонливость
Частота побочных действий  1%.
  • Повышение уровня аланинаминотрансферазы
Пациенты с раком яичников

Частота побочных действий >5 %
  • тошнота, рвота, алопеция, анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, воспаление слизистой оболочки, астения, лихорадка, боли в животе, анорексия, запор, диарея, диспепсия, язвы в полости рта, стоматит, парестезия, сонливость, фарингит, ладонно-подошвенная эритродизестезия (ЛПЭ), сыпь на коже, обесцвечивание кожи.
Частота побочных действий 1-5%
  • инфекция, кандидоз слизистой полости рта, опоясывающий лишай, инфекция мочевыводящих путей, гипохромная анемия, аллергическая реакция, дегидратация, кахексия, тревога, депрессия, головная боль, головокружение, нейропатия, гипертонус, конъюнктивит, сердечно-сосудистое заболевание, вазодилятация, одышка, усиление кашля, язвы слизистой рта, эзофагит, тошнота и рвота, гастрит, дисфагия, сухость во рту, метеоризм, гингивит, извращение вкуса, везикуло-буллезная сыпь, зуд, эксфолиативный дерматит, заболевание кожи, макулопапулезная сыпь, потливость, акне, язва кожи, боль в спине, миалгия, дизурия, вагинит, ознобы, боль в груди, утомляемость, периферический отек
Множественная миелома

Частота побочных действий <1 %
  • нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения (как при комбинированном лечении Доксулипом и бортезомибом, так и при монотерапии бортезомибом), стоматит (чаще при комбинированном лечении (16%), чем при монотерапии (3%)), тошнота, рвота (чаще при комбинированном лечении (40% и 28%), чем при монотерапии (32% и 15%), ЛПЭ, невралгия, усталость, невропатия, Herpes simplex, Herpes zoster, анорексия, снижение аппетита, головокружение, головная боль, искажение вкуса, парестезия, периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, снижение фракции выброса, полинейропатия, синкопе, дизэстезия, гипестезия, летаргия, запор, диарея, боль в конечностях, снижение массы тела, назофарингит, кандидоз слизистой полости рта, пневмония, инфекции верхних дыхательных путей, фебрильная нейтропения, лимфопения, дегидратация, гиперкалиемия, гипокальцинемия, гипокалиемия, гипомагнезиемия, гипонатриемия, тревога, бессонница, конъюнктивит, покраснение, гипертензия, гипотензия, ортостатическая гипотензия, флебит, кашель, одышка, кровотечение из носа, одышка при нагрузке, боль в животе, афтозный стоматит, сухость во рту, диспепсия, дисфагия, изъязвление слизистой рта, боль в верхней части живота, аллергический дерматит, алопеция, лекарственная сыпь, сухость кожи, эритема, папулезная сыпь, петехии, зуд, сыпь, гиперпигментация кожи, артралгия, мышечные спазмы, мышечная слабость, боль в скелетных мышцах груди, боль в скелетных мышцах, миалгия, заболевание репродуктивной системы молочных желез, эритема мошонки, астения, ознобы, утомляемость, гипертермия, гриппоподобное состояние, периферический отек, пирексия, повышение АЛТ и АСТ, повышение креатинина крови.
Пациенты со СПИД-ассоциированной саркомой Капоши (СПИД-СК)

Частота побочных действий >5 %
  • угнетение функции костного мозга, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, тошнота, астения, алопеция, лихорадка, диарея, острые инфузионные реакции, стоматит, оппортунистические инфекции: кандидоз, цитомегаловирус, простой герпес, пневмония Pneumocystis carinii и микобактерии аvium complex.
Частота побочных действий <5 %
  • ладонно-подошвенная эритродизестезия, кандидоз слизистой оболочки рта, тошнота и рвота, снижение массы тела, сыпь, язвы в полости рта, одышка, боль в животе, реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, вазодилатация, головокружение, анорексия, глоссит, запор, парестезия, ретинит и спутанность сознания.
Все пациенты

Часто
  • аллергическая реакция, анафилактическая реакция, астма, отек лица, гипотензия, гипертензия, вазодилатация, крапивница, сыпь, зуд, боль в спине, боль в груди, озноб, лихорадка, тахикардия, диспепсия, тошнота, головокружение, одышка, фарингит, потливость, реакция в месте инъекции и взаимодействие с другими лекарственными средствами.
Нечасто
  • тромбофлебит, венозный тромбоз.
Редко
  • эмболия легочной артерии, фебрильная нейтропения.
Очень редко
  • мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, судороги, связанные с инфузионными реакциями, миелосупрессия, связанная с анемией, тромбоцитопенией, лейкопенией.
У пациентов, болеющих раком, повышен риск тромбоэмболической болезни. Почти у всех пациентов курс лечения Доксулипом может быть возобновлен после исчезновения всех симптомов без их повторного возникновения. Реакции на инфузию редко возникают повторно после первого цикла лечения Доксулипом.

Постмаркетинговые исследования

Очень редко
  • вторичные опухоли полости рта*
  • мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз
Нечасто
  • венозная тромбоэмболия, включая тромбофлебит, венозный тромбоз, легочная эмболия
* - Сообщалось о случаях развития вторичной опухоли полости рта у пациентов, получавших длительное лечение пегилированным липосомальным доксорубицином (более 1 года) или получавших кумулятивную дозу более чем 720 мг/мм2.
Сүт безінің обырын/аналық без обырын Доксулиппен емдеуде көбірек таралған жағымсыз әсерлер алақан-табан эритродизестезиясы (АТЭ) болып табылады. АТЭ анықталған жағдайларының жалпы жиілігі 48% құрайды. Көп жағдайларда бұл жағымсыз әсерлер әлсіз болды, ауыр жағдайлар туралы 17-19,5% мәлімделді. Өмір үшін қауіпті жағдайлар жиілігі  1% құрады. Кейде АТЭ емдеу курсының біржола тоқтауына себепші болуы мүмкін (3,7 – 7,0%).

АТЭ Доксулиппен және бортезомибпен біріктірілген ем қолданушы көптеген миеломасы бар емделушілердің 16%-да дамыған, оның ішінде ауыр жағдайлар емделушілердің 5%-да кездесті. Біріктірілген емде (Доксулип + бортезомиб) дереу емдеуді талап ететін жиірек кездесетін жағымсыз әсерлер жүрек айнуы (40%), диарея (35%), нейтропения (33%), тромбоцитопения (29%), құсу (28%), қажу (27%), іш қатуы (22%) болды.

Сүт безінің обыры бар емделушілерде

Жағымсыз әсерлерінің жиілігі >5 %
  • фарингит, құйылулар, жүрек айнуы, құсу, алопеция, шырышты қабықтың қабынуы, астения, эритема, шаршау сезімі, қызба, әлсіздік, ауыру, салмақ төмендеуі, іштің ауыруы, анорексия, іш қатуы, диарея, диспепсия, ауыз қуысының ойық жарасы, мұрын қойнауының мукозиті, стоматит, ентігу, тері құрғауы, алақан-табан эритродизестезиясы (АТЭ), аномальді пигментация, терідегі бөртпе, терінің түссізденуі, қышыну, парестезия,
Жағымсыз әсерлердің 1—ден  5% дейінгі жиілігі
  • анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, сепсис, кеуденің ауыруы, аяқ құрысулары, ісіну, аяқ ісінуі, шеткергі нейропатия, ауыздың ауыруы, қарыншалық аритмия, фолликулит, сүйектің ауыруы, бұлшықет-қаңқалық ауыруы, тромбоцитоз, терінің ашық зақымдануы (герпестік емес), зеңдік жұқпа, мұрыннан қан кету, ауыз қуысының ауыруы, жоғарғы тыныс жолдарының жұқпалары, буллезді бөртпе, дерматит, эритематозды бөртпе, тырнақ кемістіктері, терінің қабыршақтануы, көзден жас ағу және көздің анық көрмеу, жалпы билирубин, аспартатаминотрансфераза деңгейінің жоғарылауы, ұйқышылдық
Жағымсыз әсерлерінің жиілігі  1%.
  • Аланинаминотрансфераза деңгейінің жоғарылауы
Аналық без обыры бар емделушілер

Жағымсыз әсерлерінің жиілігі >5 %
  • жүрек айнуы, құсу, алопеция, анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, шырышты қабықтың қабынуы, астения, қызба, іштің ауыруы, анорексия, іш қатуы, диарея, диспепсия, ауыз қуысының ойық жарасы, стоматит, парестезия, ұйқышылдық, фарингит, алақан-табан эритродизестезиясы (АТЭ), терідегі бөртпе, терінің түссізденуі.
Жағымсыз әсерлерінің жиілігі 1-5%
  • жұқпа, ауыз қуысының шырышты кандидозы, белдемелі теміреткі, несеп шығару жолдарының жұқпасы, гипохромды анемия, аллергиялық реакция, дегидратация, кахексия, үрейлену, депрессия, бас ауыруы, бас айналуы, нейропатия, гипертонус, конъюнктивит, жүрек-қан тамырлары аурулары, вазодилятация, ентігу, жөтел күшеюі, ауыздың шырышты ойық жарасы, эзофагит, жүрек айнуы және құсу, гастрит, дисфагия, ауыз құрғауы, метеоризм, гингивит, дәмнің бұрмалануы, везикула-буллезді бөртпе, қышыну, эксфолиативті дерматит, тері аурулары, макулопапулезді бөртпе, тершеңдік, акне, терінің ойық жарасы, арқаның ауыруы, миалгия, дизурия, вагинит, қалтырау, кеуденің ауыруы, қажу, шеткергі ісіну
Көптеген миелома

Жағымсыз әсерлерінің жиілігі <1 %
  • нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения (Доксулип және бортезомибпен біріктірілген емде, сондай-ақ бортезомибпен монотерапияда), стоматит (монотерапияға қарағанда (3%) біріктірілген емде жиірек (16%)), жүрек айнуы, құсу (монотерапияға қарағанда (32% және 15%) біріктірілген емде жиірек (40% және 28%), АТЭ, невралгия, қажу, невропатия, Herpes simplex, Herpes zoster, анорексия, тәбет төмендеуі, бас айналуы, бас ауыруы, дәм бұрмалануы, парестезия, шеткергі нейропатия, шеткергі сенсорлық нейропатия, лықсыту фракциясының төмендеуі, полинейропатия, синкопе, дизэстезия, гипестезия, летаргия, іш қатуы, диарея, аяқ-қолдағы ауырулар, дене салмағының төмендеуі, назофарингит, ауыздың шырышты қуысының кандидозы, пневмония, жоғарғы тыныс жолдарының жұқпалары, фебрильді нейтропения, лимфопения, дегидратация, гиперкалиемия, гипокальцинемия, гипокалиемия, гипомагнезиемия, гипонатриемия, үрейлену, ұйқысыздық, конъюнктивит, қызару, гипертензия, гипотензия, ортостатикалық гипотензия, флебит, жөтел, ентігу, мұрыннан қан кету, жүктемеде ентігу, іштің ауыруы, афтозды стоматит, ауыздың құрғауы, диспепсия, дисфагия, ауыздың шырышты ойылып жаралануы, іштің жоғарғы бөлігінің ауыруы, аллергиялық дерматит, алопеция, дәрілік бөртпе, терінің құрғауы, эритема, папулезді бөртпе, петехия, қышыну, бөртпе, терінің гиперпигментациясы, артралгия, бұлшықет түйілуі, бұлшықет әлсіздігі, кеуденің қаңқа бұлшықеттерінің ауыруы, қаңқа бұлшықеттерінің ауыруы, миалгия, сүт безі, репродуктивті жүйесінің ауруы, ұма эритемасы, астения, қалтыраулар, қажу, гипертермия, тұмауға ұқсас жай-күйлер, шеткергі ісінулер, пирексия, АЛТ және АСТ жоғарылауы, қанда креатинин жоғарылауы.
ЖИТС-ке байланысты Капоши саркомасы бар емделушілер (ЖИТС-КС)

Жағымсыз әсерлерінің жиілігі >5 %
  • сүйек кемігі функциясының бәсеңдеуі, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, жүрек айнуы, астения, алопеция, қызба, диарея, жедел инфузиялық реакциялар, стоматит, оппортунистік жұқпалар: кандидоз, цитомегаловирус, қарапайым герпес, Pneumocystis carinii пневмониясы және аvium complex микобактериялары.
Жағымсыз әсерлерінің жиілігі <5 %
  • алақан-табан эритродизестезиясы, ауыздың шырышты қабығының кандидозы, жүрек айнуы және құсу, дене салмағының төмендеуі, бөртпе, ауыз қуысының ойық жарасы, ентігу, іштің ауыруы, аса жоғары сезімталдық реакциялары, анафилактикалық реакцияларды қоса, вазодилатация, бас айналуы, анорексия, глоссит, іш қатуы, парестезия, ретинит және сананың шатасуы.
Барлық емделушілер

Жиі
  • аллергиялық реакция, анафилактикалық реакция, демікпе, бет ісінуі, гипотензия, гипертензия, вазодилатация, есекжем, бөртпе, қышыну, арқаның ауыруы, кеуденің ауыруы, қалтырау, қызба, тахикардия, диспепсия, жүрек айнуы, бас айналуы, ентігу, фарингит, тершеңдік, инъекция орнындағы реакциялар және басқа дәрілік заттармен өзара әрекеттесулер.
Жиі емес
  • тромбофлебит, көктамырлық тромбоз.
Сирек
  • өкпе артериясының эмболиясы, фебрильді нейтропения.
Өте сирек
  • мультиформалы эритема, Стивенс-Джонсон синдромы, уытты эпидермальді некролиз, инфузиялық реакцияларға байланысты құрысулар, анемияға байланысты тромбоцитопениялы, лейкопениялы миелосупрессия.
Обырмен ауыратын емделушілерде тромбоэмболиялық аурудың қаупі жоғары. Барлық емделушілерде дерлік Доксулиппен емдеу курсы барлық симптомдары олардың қайта туындауынсыз жойылғаннан кейін жаңғыруы мүмкін. Доксулиппен емнің бірінші циклынан кейін инфузияға реакция қайтадан сирек туындайды.

Постмаркетингтік зерттеулер

Өте сирек
  • ауыз қуысының салдарлы ісігі*
  • мультиформалы эритема, Стивенс-Джонсон синдромы, уытты эпидермальді некролиз
Жиі емес
  • тромбофлебитті, көктамырлық тромбозды, өкпе эмболиясын қоса, көктамырлық тромбоэмболия
* - Пегилирленген липосомальді доксорубицинмен ұзақ ем қабылдаған (1 жылдан астам) немесе 720 мг/мм2 артық кумулятивті дозаны қабылдаған емделушілерде ауыз қуысының салдарлы ісігі дамыған жағдайлары туралы хабарланған.

Особые указания к применению

Доксулип должен применяться под наблюдением врача, имеющего опыт проведения цитотоксической терапии. Поскольку Доксулип обладает особенными фармакокинетическими свойствами, не следует проводить чередующиеся циклы терапии Доксулип и традиционным доксорубицином.

Учитывая различия фармакокинетических профилей и режимов дозирования, Доксулип не следует использовать взаимозаменяемо с другими лекарственными формами доксорубицина гидрохлорида.

Кардиотоксичность. Всем пациентам, получающим Доксулип, рекомендуется регулярно проходить ЭКГ-контроль. Транзиторные изменения ЭКГ, такие как уплощение Т-зубца, депрессия сегмента ST и доброкачественная аритмия не являются обязательными показаниями для прекращения терапии Доксулипом. Однако снижение вольтажа комплекса QRS считается более показательным признаком кардиотоксичности. При возникновении этого изменения необходимо рассмотреть вопрос о проведении эндомиокардиальной биопсии, как наиболее специфичного теста на антрациклиновое повреждение миокарда.

Более специфичными методами оценки и контроля функций сердца по сравнению с ЭКГ является измерение фракции выброса левого желудочка методом электрокардиографии (ЭхоКГ) или многовходной ангиографии (Multigated Angiography – MUGA). Эти методы должны применяться в плановом порядке перед началом терапии Доксулипом и периодически повторяться во время лечения. Оценка функции левого желудочка считается обязательной перед каждым дополнительным введением Доксулипа, которое превышает кумулятивную дозу 450 мг/м2 антрациклина в течение жизни.

Упомянутые выше оценочные тесты и методы контроля сердечной деятельности во время антрациклиновой терапии должны применяться в таком порядке: контроль ЭКГ, измерение фракции выброса левого желудочка, эндомиокардиальная биопсия. Если результат теста указывает на возможное повреждение сердца, связанное с курсом лечения Доксулипом, следует провести тщательную оценку соотношения предполагаемой пользы от продолжения применения Доксулипа и риска развития кардиотоксичности.

У пациентов с заболеваниями сердца, которые нуждаются в лечении, Доксулип следует применять лишь тогда, когда польза для пациента превышает риск.

Необходимо наблюдение за пациентами с нарушением функций сердца, принимающих Доксулип.

При наличии подозрения на кардиомиопатию, т.е. если фракция выброса левого желудочка существенным образом уменьшилась по сравнению с соответствующим значением до начала лечения и/или фракция выброса левого желудочка меньше прогностически релевантного значения (например, 45 %), может быть рассмотрен вопрос о проведении эндомиокардиальной биопсии, а полезный эффект продолжения терапии должен быть тщательно сопоставлен с риском развития необратимого повреждения сердца.

Застойная сердечная недостаточность вследствие кардиомиопатии может возникнуть внезапно, без предшествующих изменений на ЭКГ, а также может проявиться через несколько недель после прекращения терапии.

Следует внимательно наблюдать за пациентами, которые получали другие антрациклины. Суммарная доза доксорубицина гидрохлорида должна также учитываться при какой-либо предшествующей (или сопутствующей) терапии кардиотоксическими соединениями, такими как другие антрациклины/антрахиноны (5-фторурацил). Кардиотоксичность может также возникнуть при кумулятивных дозах антрациклина ниже 450 мг/м2 у пациентов с предшествующим облучением в области средостения или у тех, кто получает сопутствующую терапию циклофосфамидом.

Профиль кардиальной безопасности для схемы дозирования, рекомендованной при раке как молочной железы, так и яичника (50 мг/м2) является аналогичным таковому у пациентов со СПИД-ассоциированным синдромом Капоши (20 мг/м2).

Миелосупрессия. Много пациентов, получающих курс лечения Доксулипом, имеют исходную миелосупрессию вследствие таких факторов, как ВИЧ-инфицирование, или многократных курсов сопутствующего или предшествующего медикаментозного лечения, или опухолевое поражение костного мозга. Угнетение функции костного мозга является дозолимитирующим нежелательным эффектом у пациентов со СПИД-ассоциированным синдромом Капоши. В связи с возможным угнетением костного мозга во время проведения терапии Доксулипом необходимо часто контролировать картину периферической крови и, как минимум, перед каждым введением препарата. Стойкое тяжелое угнетение функции костного мозга может стать причиной суперинфекции и кровотечения.

Во время клинических испытаний у пациентов со СПИД-ассоциированным синдромом Капоши по сравнению с режимом лечения блеомицин/винкристином, оппортунистические инфекции возникали чаще во время лечения доксорубицином. Пациенты и врачи должны знать об их высокой частоте возникновения и принимать соответствующие меры.

Так же как и при лечении другими ДНК-повреждающими противоопухолевыми агентами, у пациентов, получающих комбинированное лечение с доксорубицином, могут наблюдаться вторичные острые миелоидные лейкемии и миелодисплазии. Поэтому, любой пациент, получающий курс лечения доксорубицином, должен находиться под гематологическим наблюдением.

Вторичная опухоль полости рта. Сообщалось об очень редких случаях развития вторичной опухоли полости рта у пациентов, получавших длительное лечение доксорубицином (более 1 года) или получавших кумулятивную дозу более чем 720 мг/мм2. Оба случая вторичной опухоли полости рта были диагностированы во время лечения пегилированным доксорубицином и через 6 лет после получения последней дозы препарата.

Пациенты с сопутствующим диабетом. Следует помнить, что каждый флакон препарата Доксулип содержит сахарозу и, что доза вводится в 5% (50 мг/мл) растворе глюкозы для инфузий.

Инфузионные реакции. Серьезные и иногда угрожающие для жизни инфузий-ассоциированные реакции могут возникнуть в течение нескольких минут после начала инфузии Доксулипа. Временное прекращение инфузии обычно устраняет эти симптомы без дополнительной терапии. Однако медикаментозные препараты для лечения этих симптомов (например, антигистаминные препараты, кортикостероиды, адреналин и противосудорожные средства), а также оборудование для неотложного вмешательства должны быть готовы для немедленного применения. Для большинства пациентов курс лечения может быть восстановлен после устранения всех симптомов без повторного возникновения. Реакции на инфузию редко повторяются после первого цикла лечения. Чтобы свести к минимуму риск реакций на инфузию, начальная доза должна вводиться со скоростью не более 1 мг/мин.

Пациенты со злокачественными опухолями подвержены повышенному риску по развитию тромбоэмболий. У пациентов, получавших лечение Доксулипом, случаи тромбофлебита и венозного тромбоза наблюдались нечасто, включая редкие случаи легочной эмболии.

Пациенты детского возраста. Безопасность и эффективность у пациентов до 18 лет не установлена.

Беременность и период лактации
Следует рекомендовать женщинам детородного возраста избегать беременности, пока она или ее партнер-мужчина принимают Доксулип, а также в течение шести месяцев после прекращения курса лечения Доксулипом. Неизвестно, выводится ли Доксулип с материнским молоком, поэтому вследствие возникновения потенциальных серьезных нежелательных реакций у грудных детей, необходимо прекратить грудное вскармливание до начала лечения Доксулипом.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством и потенциально опасными механизмами
Доксулип не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем или работать со сложными механизмами. Изредка (< 5%) при применении Доксулипа может отмечаться головокружение и сонливость. Пациентам, испытывающим эти эффекты, следует избегать вождения и работы с механизмами.
Доксулип цитоуыттылық емін жүргізуде тәжірибесі бар дәрігер бақылауында қолданылуы тиіс. Доксулиптің фармакокинетикалық қасиеттері ерекше болғандықтан Доксулип емі мен доксорубициннің дәстүрлі емінің кезектесетін циклдарын жүргізуге болмайды.

Фармакокинетикалық бейініндегі және дозалау режимінің айырмашылықтарын ескере отырып, Доксулипті доксорубицин гидрохлоридінің басқа дәрілік түрлерімен өз ара алмастырып пайдалануға болмайды.

Кардиоуыттылығы. Доксулип қабылдайтын барлық емделушілерге ЭКГ-бақылауын ұдайы жүргізу ұсынылады. Т-тісшелерінің тегістелуі сияқты ЭКГ транзиторлық өзгерістері, ST сегментінің депрессиясы және қатерсіз аритмия Доксулиппен емдеуді тоқтату үшін міндетті көрсетілім емес. Алайда QRS кешенінің вольтажын төмендету кардиоуыттылықтың көрсетілім боларлық белгісі болып саналады. Бұл өзгерістер туындағанда миокардтың антрациклиндік зақымдануына тиімдірек спецификалық тест ретінде эндомиокардиалдық биопсия жүргізу туралы мәселені қарастыру керек. ЭКГ салыстырғанда жүрек функциясын бағалау мен бақылаудың тиімдірек спецификалық тәсілі электрокардиография (ЭхоКГ) немесе көп кірісті ангиография (Multigated Angiography – MUGA) тәсілімен сол жақ қарынша лықсытуының фракциясын өлшеу болып табылады. Бұл әдістер Доксулиппен емді бастар алдында жоспарлы тәртіппен және ем уақытында мезгіл-мезгіл қайталана қолданылуы тиіс. Сол жақ қарынша функциясын бағалау өмір бойғы антрациклиннің жинақталатын 450 мг/м2 дозасынан астам болатын Доксулипті әрбір қосымша енгізу алдында міндетті болып табылады.

Жоғарыда келтірілген антрациклиндік емнің уақытындағы жүрек қызметін бағалау тесттері мен бақылау әдістері төмендегі тәртіпте қолданылуы тиіс: ЭКГ бақылауы, сол жақ қарынша лықсытуының фракциясын өлшеу, эндомиокардиалдық биопсия. Егер тесттің нәтижесі Доксулиппен емдеу курсына байланысты жүрек зақымдануы мүмкіндігін көрсетсе, Доксулипті пайдалануды жалғастыру мен кардиоуыттылық дамуы қаупі арақатынасының болжамды пайдасына мұқият бақылау жүргізу керек.

Емдеуді қажет ететін жүрек ауруы бар емделушілерде Доксулипті тек емделуші үшін пайдасы қаупінен артық болғанда ғана қолдану керек.

Доксулип қабылдайтын жүрек функциясының бұзылуы бар емделушілерді бақылау керек.

Кардиомиопатияға күдік болғанда, яғни егер сол жақ қарынша лықсытуының фракциясы ем басталғанға дейінгі сәйкес мәнімен салыстырғанда елеулі түрде азайса және/немесе сол жақ қарынша лықсытуының фракциясы болжамды релевантты мәннен (мысалы, 45 %) аз болса, эндомиокардиалдық биопсия жүргізілуі туралы мәселе қарастырылуы мүмкін, емді жалғастырудың пайдалы әсері жүректің қайтымсыз зақымдануы даму қаупімен мұқият салыстырылуы тиіс.

Кардиомиопатия салдарынан болатын іркілісті жүрек жеткіліксіздігі ЭКГ алдындағы өзгерістері болмаса да кенеттен туындауы мүмкін, сондай-ақ емді тоқтатқаннан кейін бірнеше аптадан соң анықталуы мүмкін.

Басқа антрациклин қабылдаған емделушілерді мұқият бақылау керек.

Басқа қандай да бір алдыңғы (немесе қатарлас) антрациклин/антрахинондар (5-фторурацил) сияқты кардиоуыттылық бірлестіктермен емде доксорубицин гидрохлоридінің жинақтық дозасы да ескерілуі тиіс. Сондай-ақ кардиоуыттылығы алдында көкірек ортасы аумағында сәулелік ем қабылдаған емделушілерде антрациклиннің 450 мг/м2 төмен кумулятивті дозаларында немесе циклофосфамидпен қатарлас ем қабылдаушыларда туындауы мүмкін. Сүт безінің, сондай-ақ аналық бездің (50 мг/м2) обырында ұсынылатын дозалау сызбасына арналған кардиальді қауіпсіздігі бейіні ЖИТС – астасқан Капоши синдромы (20 мг/м2) бар емделушілерде ұқсас болып табылады.

Миелосупрессия. Доксулиппен емдеу курсын қабылдаған көптеген емделушілерде АИВ-жұқтыру немесе қатарлас көп рет курс қабылдау болмаса осының алдында дәрі-дәрмектік ем қабылдау, немесе сүйек кемігінің ісікпен зақымдануы сияқты факторлар салдарынан бастапқы миелосупрессия болады. ЖИТС – астасқан Капоши синдромы бар емделушілерде сүйек кемігінің функциясын бәсеңдету доза лимиттейтін жағымсыз әсері болып табылады. Доксулиппен ем жүргізу уақытында болжамды сүйек кемігінің функциясын бәсеңдетуіне байланысты және ең кемі препаратты әр енгізу алдында шеткергі қан бейінін жиі бақылау керек. Сүйек кемігінің функциясын тұрақты ауыр бәсеңдетуі асқын жұқпаның және қан кетулерінің себебі болуы мүмкін. ЖИТС – астасқан Капоши синдромы бар емделушілердегі клиникалық сынақтар уақытында блеомицин/винкристинмен емдеу режимімен салыстырғанда оппортунистік жұқпа доксорубицинмен ем кезінде жиірек туындаған. Емделушілер де және дәрігерлер де олардың жиі туындайтыны туралы білуі және тиісті шаралар қолдануы тиіс.

Басқа да ДНҚ-зақымдайтын ісікке қарсы агенттермен емдеудегі сияқты, доксорубицинмен біріктірілген ем қабылдайтын емделушілерде салдарлық жедел миелоидты лейкемия және миелодисплазия байқалуы мүмкін. Сондықтан доксорубицинмен емдеу курсын қабылдаушы кез келген емделуші гематологиялық бақылауда болуы тиіс.

Ауыз қуысының салдарлы ісігі. Доксорубицинмен (1 жылдан астам) ұзақ ем қабылдаған немесе 720 мг/мм2 астам жиынтық доза қабылдаған емделушілерде ауыз қуысының салдарлы ісігі дамуының өте сирек жағдайлары дамығаны туралы хабарланған. Ауыз қуысының салдарлы ісігінің екі жағдайында да пегилиленген доксорубицинмен ем уақытында және препараттың соңғы дозасын қабылдағаннан кейін 6 жылдан соң диагностикаланған.

Қатарлас диабеті бар емделушілер. Доксулип препаратының әр құтысының ішінде сахароза бар екенін және дозаның инфузияға арналған глюкозаның 5% (50 мг/мл) ерітіндісінде енгізілетінін ескеру керек.

Инфузиялық реакциялар. Күрделі және кейде өмір үшін қауіпті болатын инфузиямен астасқан реакциялар Доксулип инфузиясы басталғаннан кейін бірнеше минут ішінде басталуы мүмкін. Инфузияның уақытша тоқтатылуы әдетте бұл симптомдарды қосымша емдеусіз жояды. Алайда бұл симптомдарды емдеуге арналған дәрі-дәрмектік препараттар (мысалы, антигистаминдік препараттар, кортикостероидтар, адреналин және құрысуға қарсы дәрілер), шұғыл араласуларға арналған жабдықтар дереу қолдану үшін дайын болуы тиіс. Емделушілердің көпшілігі үшін бұл симптомдарды қайта туындамайтын етіп жойғаннан кейін емдеу курсы қалпына келтірілуі мүмкін. Инфузияға реакция емнің бірінші циклынан кейін сирек қайталанады. Инфузияға реакция қаупін тым болымсыз ету үшін бастапқы доза 1 мг/мин аспайтын жылдамдықпен енгізілуі тиіс.

Қатерлі ісігі бар емделушілер тромбоэмболия дамуы бойынша жоғары қауіпке бейім. Доксулиппен ем қабылдаған емделушілерде өкпе эмболиясының сирек жағдайларын қоса, тромбофлебит және көктамырлық тромбоз жағдайы жиі байқалмаған.

Бала жасындағы емделушілер. 18 жасқа дейінгі емделушілердегі қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған.

Жүктілік және лактация кезеңі
Ұрпақ өрбіту жасындағы әйелдерге өзі немесе оның еркек-жұбы Доксулип қабылдап жүрген кезде, сондай-ақ Доксулип емін тоқтатқан соң алты ай бойына жүктіліктен бой сақтауы керек. Доксулиптің ана сүтімен шығарылуы белгісіз, сондықтан емізулі балаларда потенциалды күрделі қолайсыз реакциялар туындауы салдарынан Доксулиппен ем бастағанға дейін бала емізуді тоқтату керек.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері
Доксулип автомобиль басқару немесе күрделі механизмдермен жұмыс істеу қабілетіне әсер етпейді немесе елеусіз ғана әсер етеді. Доксулипті қолданғанда (< 5%) сирек бас айналуы және ұйқышылдық анықталуы мүмкін. Бұндай әсерді сезінген емделушілерге механизмдерді жүргізу және олармен жұмыс істеуден аулақ болу керек.

Дозировка и способ применения

Доксулип следует вводить только под наблюдением квалифицированного онколога, специализирующегося на введении цитотоксических веществ.

Доксорубицин пегилированный липосомальный обладает уникальными фармакокинетическими свойствами и не должен использоваться попеременно с другими лекарственными формами доксорубицина гидрохлорида.

Рак молочной железы/рак яичников: Доксулип вводят внутривенно в дозе 50 мг/м2 1 раз каждые 4 недели до тех пор, пока не наступит прогрессирование болезни и пока пациент переносит лечение.

Множественная миелома: Доксулип вводят по 30 мг/м2 на 4-ый день 3-х недельного режима лечения бортезомибом в виде инфузии в течение 1 часа, которое проводят немедленно после инфузии бортезомиба. Режим лечения бортезомибом состоит из 1.3 мг/м2 в дни 1, 4, 8 и 11 каждого 3-х недельного цикла. Доза должна быть повторена до тех пор, пока пациенты удовлетворительно реагируют и переносят лечение. День 4-го дозирования обоих лекарственных препаратов может быть отсрочен до 48 часов, если это необходимо с медицинской точки зрения. Дозы бортезомиба должны вводиться через, по крайней мере, 72 часа.

Саркома Капоши, связанная со СПИДом: Доксулип вводят внутривенно в дозе 20 мг/м2 каждые две-три недели. Следует избегать интервалов короче, чем 10 дней, так как лекарственное средство накапливается и нельзя исключить повышения токсичности. Рекомендуется лечение пациентов в течение 2-3 месяцев, чтобы достигнуть терапевтического ответа. Лечение продолжается при необходимости поддержания терапевтического ответа. Доза Доксулипа растворяется в 250 мл 5% раствора глюкозы (50 мг/мл) для инфузий и вводится внутривенно капельно в течение более, чем 30 минут.

Для всех пациентов: Если пациент испытывает признаки инфузионной реакции следует немедленно прекратить вливание и провести соответствующую премедикацию (антигистаминовые средства и/или кортикостероиды короткого действия) и начать снова инфузию при более медленной скорости.

Для предотвращения таких побочных эффектов, как ладонно-подошвенная эритродизестезия (ЛПЭ), стоматит или гематологическая токсичность, доза может быть уменьшена или её введение отсрочено. Рекомендации по модификации дозы Доксулипа по отношению к этим отрицательным воздействиям, представлены в таблицах ниже. Классификация токсичности в этих таблицах основана на критериях общей токсичности Национального института рака (NCI-CTC).

Таблицы для ЛПЭ (Таблица 1) и стоматита (Таблица 2) содержит схему для модификации дозы при лечении рака молочной железы или яичников (модификация рекомендуемого 4-х недельного цикла лечения); если токсичность возникает у пациентов с саркомой Капоши, связанной со СПИДом, рекомендуемый цикл лечения 2 - 3 недели может быть изменен аналогичным образом.

Таблица для гематологической токсичности (Таблица 3) содержит схему для модификации доз только при лечении пациентов с раком молочной железы или яичников.

Модификация дозы у пациентов с саркомой Капоши, связанной со СПИДом: гематологическая токсичность может потребовать снижения дозы, задержки или прекращения лечения. У пациентов с количеством ANC менее 1,000/мм3 и/или количества тромбоцитов менее 50,000/мм3 необходимо временно прекратить лечение. Для коррекции гематологической токсичности могут быть назначены колониестимулирующие факторы (G-CSF или GM-CSF) как сопутствующая терапия, когда количество ANC (абсолютное число нейтрофилов) менее 1,000/мм3 в последующих циклах.

Рекомендации по модификации дозы Доксулипа

Таблица для модификации режима дозирования в связи с развитием гематологической токсичности у пациентов с раком молочной железы или раком яичника

Для пациентов с множественной миеломой, применяющих Доксулип в комбинации с бортезомибом, при развитии ЛПЭ или стоматита дозу Доксулипа изменяют, как описано в таблицах 1 и 2 соответственно.

* Для получения более детальной информации по дозированию бортезомиба и коррекции дозы, обратитесь к инструкции по применению бортезомиба.

Пациенты с нарушением функции печени: фармакокинетика доксорубицина пегилированного липосомального установлена на небольшом количестве пациентов с повышенным уровнем общего билирубина и не отличается от пациентов с нормальным уровнем общего билирубина; однако доза Доксулипа у пациентов с нарушенной функцией печени должна быть уменьшена по опыту программ клинических испытаний лечения рака молочной железы и яичников следующим образом: при инициировании терапии, если уровень билирубина находится между 1.2 - 3.0 мг/дл, первую дозу уменьшают на 25%. Если билирубин > 3.0 мг/дл, первую дозу уменьшают на 50%. Если пациент переносит первую дозу без увеличения билирубина сыворотки или ферментов печени, доза для цикла 2 может быть увеличена до предыдущего уровня дозы, то есть, при снижении дозы на 25% для первой дозы, её повышают до полной дозы в цикле 2; при снижении дозы на 50% для первой дозы, её повышают до 75% полной дозы в цикле 2. При хорошей переносимости доза может быть увеличена до полной дозы в последующих циклах. Доксулип можно вводить пациентам с метастазами в печени с сопутствующим повышением билирубина и активности ферментов печени до 4-х раз, превышающих верхнюю границу нормы. До введения Доксулипа, следует оценить функцию печени, используя обычные клинико-лабораторные показатели, такие как AЛТ/AСТ, щелочная фосфатаза и билирубин.

Пациенты с нарушенной функцией почек: Поскольку доксорубицин метаболизируется в печени и выделяется с желчью, модификация дозы не требуется. Фармакокинетические данные в популяции (в диапазоне проверенного клиренса креатинина 30-156 мл/мин) показали, что клиренс доксорубицина не зависит от почечной функции. Отсутствуют фармакокинетические данные для пациентов с клиренсом креатинина меньше 30 мл/мин.

Больные со СПИД-ассоциированной саркомой Капоши со спленэктомией: Опыт применения Доксулипа у пациентов, у которых была спленэктомия, отсутствует. Лечение Доксулипом таких пациентов не рекомендуется. Детские пациенты: Доксулип не рекомендуется пациентам до 18 лет.

Пожилые пациенты: Популяционный анализ демонстрирует, что возрастной диапазон протестированных (21-75 лет) отличается незначительными изменениями в фармакокинетике доксорубицина.

Способ применения

Доксулип применяется в виде внутривенной инфузии.

Доксулип нельзя вводить в виде болюсных вливаний или в виде неразведенного раствора. Рекомендуется вводить Доксулип через боковой порт инфузионной системы, через которую вводят 5% раствор глюкозы (50 мг/мл), чтобы достигнуть дальнейшего растворения и минимизировать риск тромбоза и экстравазации.

Инфузию можно проводить в периферическую вену. Нельзя использовать инфузионные системы со встроенным фильтром. Доксулип не должен вводиться внутримышечно или подкожно.

При расчетной дозе менее 90 мг концентрат разводят в 250 мл 5% раствора глюкозы для инфузий; при дозе 90 мг и более – в 500 мл.

Рак молочной железы/Рак яичников/Множественная миелома

Для минимизации риска возникновения инфузионных реакций стартовая скорость инфузии должна составлять 1 мг/ мин.

При переносимости последующие введения Доксулипа осуществляются в течение 60 минут.

У пациентов, которые испытывают реакцию на инфузию, метод вливания должен быть изменен следующим образом: 5% суммарной дозы должны медленно вводиться первые 15 минут. Если пациент переносит без реакции, скорость вливания может быть удвоена в течение следующих 15 минут. Если далее нет реакции, вливание можно закончить в течение следующего часа при общей длительности инфузии 90 минут.

Саркома Капоши, ассоциированная со СПИДом

Дозу Доксулипа разводят в 250 мл 5% раствора глюкозы для инфузий и вводят путём внутривенной инфузии в течение 30 минут.

Определите дозу Доксулипа необходимую для введения (в соответствии с рекомендуемым режимом и площадью поверхности тела пациента). Наберите требуемый объем препарата в стерильный шприц. Все манипуляции с препаратом следует проводить со строгим соблюдением правил асептики, так как препарат не содержит консервантов или бактериостатических добавок. Перед введением соответствующую дозу Доксулипа следует развести в 5% растворе глюкозы для инфузий – при расчетной дозе менее 90 мг концентрат разводят в 250 мл, при дозе 90 мг и более – в 500 мл. Рекомендуется вводить Доксулип немедленно после разведения 5% раствором глюкозы для инфузий. В случаях, когда это невозможно, приготовленный раствор следует хранить при температуре от 2 до 8°C и использовать в течение 24 ч.

Частично использованные флаконы дальнейшему применению не подлежат, их следует уничтожать в установленном порядке.

Не использовать в случае наличия осадка или каких-либо твердых частиц.

Не смешивать с другими препаратами.

При работе с препаратом необходимо соблюдать правила обращения с противоопухолевыми препаратами. Необходимо применение перчаток.
Доксулипті цитоуытты заттар енгізуге маманданған білікті онколог бақылауымен ғана енгізу керек.

Пегилирленген липосомальді доксорубицин бірегей фармакокинетикалық қасиеттерге ие және оны доксорубицин гидрохлоридінің басқа дәрілік түрлерімен кезек пайдалануға болмайды.

Сүт безінің обыры/ аналық без обыры: Доксулипті 50 мг/м2 дозада әрбір 4 аптада 1 рет аурудың үдеуі басталғанша және емделуші емді көтере алғанға дейін көктамыр ішіне енгізеді.

Көптеген миелома: Доксулипті бортезомибпен емнің 3 апталық режимінің 4-ші күні 30 мг/м2-ден 1 сағат бойына инфузия түрінде енгізеді, оны бортезомиб инфузиясынан кейін дереу жүргізеді. Бортезомибпен емдеу режимі әрбір 3 апталық циклдың 1, 4, 8 және 11 күндері 1.3 мг/м2 –ден болады. Доза емделушілер қанағаттанарлық жауапта болғанша және емді көтере алғанша ғана қайталануы тиіс. Екі дәрілік препараттың да 4-ші дозалау күні, егер ол медициналық тұрғыда қажет болса, 48 сағатқа дейін кейінге қалдырылуы мүмкін. Бортезомиб дозасы ең кемінде 72 сағаттан кейін енгізілуі тиіс.

ЖИТС-ке байланысты Капоши саркомасы: Доксулипті әрбір екі-үш аптада 20 мг/м2 дозада көктамыр ішіне енгізеді. 10 күннен аз болатын аралықтан аулақ болу керек, өйткені дәрілік зат жинақталады және уыттылығы жоғарылауы жоқ деуге болмайды. Емделушілерді емдік жауапқа қол жеткізу үшін 2-3 ай бойына емдеу ұсынылады. Емдік жауапты ұстап тұру қажет болғанда ем жалғастырылады. Доксулип дозасы инфузияға арналған 250 мл 5% глюкоза ерітіндісінде (50 мг/мл) ерітіледі және 30 минуттан астам уақыт бойына көктамыр ішіне тамшылатып енгізіледі.

Барлық емделушілер үшін: Егер емделуші инфузиялық реакциялар белгілерін сезінсе құюды дереу тоқтату керек және тиісінше премедикация жүргізу керек (антигистаминдік дәрілер және/немесе қысқа мерзімді кортикостероидтер) және инфузияны баяулау жылдамдықпен қайта бастау керек.

Алақан-табан эритродизестезиясы (АТЭ), стоматит немесе гематологиялық уыттылығы сияқты жағымсыз әсерлерді тойтару үшін доза азайтылуы немесе оны енгізу кейінге қалдырылуы мүмкін. Доксулиптың дозасын осы теріс әсерлерге қатысты модификациялау бойынша ұсыныстар төмендегі кестелерде берілген. Бұл кестелердегі уыттылық жіктемелері Ұлттық обыр институтының (NCI-CTC) жалпы уыттылық критерийлеріне негізделген.

АТЭ (1 кесте) және стоматитке (2 кесте) арналған кестелерде сүт безінің обырын немесе аналық без обырын емдеу үшін (емнің 4 апталық циклында ұсынылатын модификация) дозаны модификациялауға арналған сызба бар; егер уыттылық ЖИТС-ке байланысты Капоши саркомасы бар емделушілерде туындаса емдеудің ұсынылатын 2-3 апталық циклы осыған ұқсас түрде өзгеруі мүмкін.

Гематологиялық уыттылығына арналған кестеде (3 кесте) тек сүт безінің обырын немесе аналық без обырын емдеудегі ғана дозаны модификациялауға арналған сызба бар.

ЖИТС-ке байланысты Капоши саркомасы бар емделушілерде дозаны модификациялау: гематологиялық уыттылығы дозаны азайтуды, емді іркуді немесе тоқтатуды талап етуі мүмкін. ANC 1,000/мм3 төмен мөлшері және/немесе тромбоциттер саны 50,000/мм3 төмен болатын емделушілерде емді уақытша тоқтату керек. Гематологиялық уыттылықты түзету үшін ANC мөлшері (нейтрофилдердің абсолютті саны) кейінгі циклдарда 1,000/мм3 аз болғанда қатарлас ем ретінде колония стимуляциялаушы фактор (G-CSF немесе GM-CSF) тағайындалуы мүмкін.

Доксулип дозасының модификациясы бойынша ұсыныстар

Сүт безінің обыры немесе аналық без обыры бар емделушілердегі гематологиялық уыттылық дамуына байланысты дозалау режимін модификациялауға арналған кесте

Көптеген миеломасы бар, Доксулипті бортезомибпен біріктірілімде қолданатын емделушілер үшін АТЭ немесе стоматит дамығанда Доксулип дозасын тиісінше 1 және 2 кестеде сипатталғандай өзгертеді.

* Бортезомибты дозалау және дозаны түзету бойынша егжей-тегжейлі ақпарат алу үшін бортезомибты қолданудың нұсқаулығына сүйеніңіз

Бауыр функциясы бұзылуы бар емделушілер: пегилирленген липосомальді доксорубицин фармакокинетикасы жалпы билирубині жоғары деңгейлі біршама емделушілерде анықталды және жалпы билирубині қалыпты деңгейлі емделушілерден айырмашылықсыз болды; алайда бауыр функциясы бұзылуы бар емделушілерде сүт безінің обыры мен аналық без обырын емдеудің клиникалық сынаудың бағдарламалары тәжірибесі бойынша Доксулип дозасы төмендегі түрде азайтылуы тиіс: емнің бастамасында, егер билирубин деңгейі 1.2 - 3.0 мг/дл арасында болса, бірінші дозаны 25%-ға азайтады. Егер билирубин > 3.0 мг/дл, бірінші дозаны 50%-ға азайтады. Егер емделуші бірінші дозаны сарысудағы билирубиннің немесе бауыр ферментінің артуынсыз көтере алса, 2 циклға арналған доза алдыңғы доза деңгейіне дейін ұлғайтылуы мүмкін, яғни бірінші дозаға арналған дозаны 25%-ға төмендеткенде, оны 2 циклда толық дозаға дейін ұлғайтады; дозаны бірінші доза үшін 50% -ға дейін төмендеткенде, оны 2 циклда толық дозаның 75% дейін көтереді. Көтерімділігі жақсы болғанда доза келесі циклдарда толық дозаларға дейін ұлғайтылуы мүмкін. Доксулипті билирубин және бауыр ферменттерінің белсенділігі 4 есеге дейін жоғарылауы қатарлас жүретін, жоғарғы қалып шегінен асатын бауыр метастаздары бар емделушілерге енгізуге болады. Доксулипті енгізгенге дейін AЛТ/AСТ, сілтілік фосфатаза және билирубин сияқты әдеттегі клиникалық-зертханалық көрсеткіштерді пайдалана отырып, бауыр функциясын бағалау керек.

Бүйрек функциясы бұзылуы бар емделушілер: Доксорубицин бауырда метаболизденетіндіктен және өтпен бөлінеді, доза модификациясы талап етілмейді. Популяциядағы фармакокинетикалық деректері (тексерілген креатинин клиренсі диапазонында 30-156 мл/мин) доксорубициннің клиренсі бүйрек функциясына тәуелді емес екенін көрсетті. Креатинин клиренсі 30 мл/мин төмен емделушілер үшін фармакокинетикалық деректер жоқ.

Спленэктомиялы ЖИТС-ке байланысты Капоши саркомасы бар науқастар: Доксулипті спленэктомиясы болған емделушілерде қолдану тәжірибесі жоқ. Бұндай емделушілерді Доксулиппен емдеу ұсынылмайды.

Бала емделушілер: Доксулип 18 жасқа дейінгі емделушілерге ұсынылмайды.

Егде емделушілер: Популяциялық талдау тестіленгендердің жасының диапазоны (21-75 жас) доксорубицин фармакокинетикасындағы елеусіз өзгерістермен айырмашылығы болатынын көрсетті.

Қолдану тәсілі

Доксулип көктамырішілік инфузия түрінде қолданылады.

Доксулипті болюстық құюлар түрінде немесе сұйылтылмаған ерітінді түрінде енгізуге болмайды. Доксулипті одан әрі еруіне қол жеткізу үшін, тромбоз бен экстравазация қаупін азайту үшін инфузиялық жүйенің глюкозаның 5% ерітіндісін (50 мг/мл) енгізетін бүйірлік порты арқылы енгізу ұсынылады.

Инфузияны шеткергі көктамыр арқылы енгізуге болады. Инфузиялық жүйені қоса орнатылған сүзгімен пайдалануға болмайды. Доксулипті бұлшықет ішіне немесе тері астына енгізуге болмайды

Концентратты 90 мг төмен есептелген дозада инфузияға арналған глюкозаның 250 мл 5%; 90 мг және одан астам дозада– 500 мл ерітіндісінде сұйылтады.

Сүт безінің обыры /Аналық без обыры /Көптеген миелома

Инфузиялық реакциялар туындау қаупін ең аз ету үшін инфузияның старттық жылдамдығы 1 мг/ минутты құрауы тиіс.

Көтере алған жағдайда Доксулипті кейінгі енгізулер 60 минут ішінде жүргізіледі. Инфузияға реакциясы бар емделушілерде құю әдісі төмендегі түрде өзгертілуі тиіс: жиынтық дозаның 5% бастапқы 15 минут ішінде баяу енгізілуі тиіс. Егер емделуші реакциясыз көтере алса, құю жылдамдығын келесі 15 минут ішінде екі еселеу мүмкіндігі бар. Егер одан әрі қарай реакция болмаса, инфузияның 90 минут жалпы ұзақтығында келесі сағат ішінде құюды аяқтауға болады.

ЖИТС-ке байланысты Капоши саркомасы бар

Доксулип дозасын инфузияға арналған глюкозаның 250 мл 5% ерітіндісінде сұйылтады және 30 минут бойына көктамырішілік инфузия жолымен енгізеді.

Енгізу үшін қажетті Доксулип дозасын анықтаңыз (ұсынылатын режимге және емделушінің дене беткейінің аумағына сәйкес).

Препараттың талап етілетін көлемін стерильді еккішке тартып алыңыз. Препаратпен барлық манипуляцияны асептиканың ережелерін қатаң сақтай отырып жүргізу керек, өйткені препарат құрамында консерванттар немесе бактериостатикалық қоспалар жоқ. Доксулиптің тиісті дозасын енгізер алдында инфузияға арналған глюкозаның 5% ерітіндісінде сұйылту керек – есептелген дозада 90 мг аз дозадағы концентратты 250 мл сұйылтады, 90 мг және одан астам дозада - 500 мл сұйылтады. Доксулипті инфузияға арналған глюкозаның 5% ерітіндісінде сұйылтқаннан кейін дереу енгізу керек. Бұл мүмкін болмаған жағдайда дайындалған ерітіндіні 20С-ден 80С-ге дейінгі температурада сақтау керек және 24 сағат ішінде пайдалану керек.

Ішінара пайдаланылған құтыларды одан әрі пайдалануға болмайды, оларды анықталған тәртіппен жою керек.

Тұнба немесе қандай да бір қатты бөлшектер болған жағдайда пайдалануға болмайды.

Басқа препараттармен араластыруға болмайды.

Препаратпен жұмыс жасағанда ісікке қарсы препараттарды қолдану ережелерін сақтау керек. Қолғап қолдану керек.

Взаимодействие с лекарствами

При совместном применении Доксулипа с циклофосфамидом или таксанами у больных с солидными опухолями (включая рак яичников) увеличения токсичности не выявлено. Следует учитывать, что Доксулип может усиливать токсическое действие других противоопухолевых препаратов. Гепатотоксичные лекарственные средства, ухудшая функцию печени, могут приводить к повышению токсичности доксорубицина. У пациентов со СПИД-ассоциированной саркомой Капоши, при использовании стандартного доксорубицина гидрохлорида сообщалось об экзацербации циклофосфамид-индуцированного геморрагического цистита и усилении гепатотоксичности 6-меркаптопурина. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении каких-либо других цитотоксических агентов, особенно миелотоксических.

Фармацевтическое взаимодействие
Доксулип нельзя смешивать ни с какими другими растворами, кроме 5% раствора декстрозы для инфузий.
Ірі көлемдегі ісіктері бар науқастарда (аналық без обырын қоса) Доксулипті циклофосфамидпен немесе таксандармен бірге қолданғанда уыттылығы ұлғайғаны анықталмаған. Доксулиптің басқа ісікке қарсы препараттардың уытты әсерін күшейтуі мүмкіндігін ескеру керек. Гепатоуытты дәрілік заттар бауыр функциясын нашарлата отырып, доксорубицин уыттылығының жоғарылауына алып келуі мүмкін. ЖИТС-астасқан Капоши саркомасы бар емделушілерде стандартты доксорубицин гидрохлоридін пайдаланғанда циклофосфамид-индукцияланған геморрагиялық циститтің экзацербациясы және 6-меркаптопуриннің гепатоуыттылығы күшейгені туралы хабарланған. Қандай да бір басқа цитоуытты агенттерді, әсіресе миелоуытты агенттерді бір мезгілде қолданғанда сақ болу керек.

Фармацевтикалық өзара әрекеттесулер
Доксулипті инфузияға арналған декстрозаның 5% ерітіндісінен басқа ешбір басқа ерітінділермен араластыруға болмайды.

Передозировка доксулипом в порошке

Симптомы: острая передозировка доксорубицина гидрохлоридом ухудшает выраженность токсических эффектов, таких как мукозит, лейкопения и тромбоцитопения.

Лечение: в случае острой передозировки при резком угнетении костного мозга лечение состоит в госпитализации больного, назначении антибиотиков, переливании тромбоцитов и гранулоцитов, симптоматическом лечении мукозита.
Симптомдары: доксорубицин гидрохлоридімен жедел артық дозалану мукозит, лейкопения және тромбоцитопения сияқты уыттылық әсерінің айқындығын нашарлатады.

Емі: жедел артық дозалану жағдайындағы сүйек кемігінің күрт бәсеңдеуінде емдеуге науқасты ауруханаға жатқызу, антибиотиктер тағайындау, тромбоциттер мен гранулоциттерді құю, мукозитті симптоматикалық ем.

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Доксулип – это длительно циркулирующая пегилированная липосомальная лекарственная форма доксорубицина гидрохлорида.

В низких дозах (10-20 мг/м2) Доксулип обнаруживает линейную фармакокинетику, в более высоких дозах (10-60 мг/м2) – нелинейную. Стандартный доксорубицина гидрохлорид имеет значительное распределение в тканях (объем распределения: 700-1100 л/м2) и быстрый клиренс (24-73 л/г/м2). В отличие от него Доксулип находится преимущественно в объеме сосудистой жидкости и клиренс доксорубицина из крови зависит от липосомального носителя. Доксорубицин становится биодоступным после транссудации липосом и их попадания в ткани.

Средняя величина системного клиренса препарата Доксулип в диапазоне доз от 10 до 60 мг/м2 составляла 0,030 л/ч/м2 (диапазон 0,008-0,152 л/ч/м2), а равновесный объем распределения – 1,93 л/м2 (диапазон 0,96-3,85 л/м2), что приближается к величине объема плазмы. Период полувыведения изменялся в пределах 45,2-98,5 ч при среднем значении 71,5 ч.

При эквивалентных дозах концентрация в плазме и величина площади под кривой (AUC) для Доксулипа, представленного преимущественно пегилированным липосомальным доксорубицина гидрохлоридом (состоящий от 90% до 95% измеренного доксорубицина), значительно выше показателей, полученных для стандартных (непегилированных нелипосомальных) композиций доксорубицина гидрохлорида.

Фармакокинетика в особых популяциях
Фармакокинетика пегилированного липосомального доксорубицина оценивалась у 120 пациентов в 10 различных клинических исследованиях с использованием фармакокинетического подхода. Фармакокинетика в диапазоне доз от 10 мг/м2 до 60мг/м2 была лучше всего описана на двухкомпартментной нелинейной модели с входом нулевого порядка и элиминацией по Михаэлис-Ментену. Средний собственный клиренс составил 0,030 л/ч/м2 (диапазон от 0,008 до 0,152 л/ч/м2), средний центральный объем распределения был 1,93 л/м2 (диапазон 0.96-3.85 л/м2), приближающийся к объему плазмы. Кажущийся период полураспада был в диапазоне от 24-231 часов, при среднем значении 73,9 часов.

Больные раком молочной железы
Фармакокинетика пегилированного липосомального доксорубицина, изученная у 18 пациентов, страдающих раком молочной железы, была сходна с фармакокинетикой препарата, исследованной в большей популяции из 120 пациентов с различными видами рака. Средний собственный клиренс составил 0,016 л/ч/м2 (диапазон 0.008-0.027 л/ч/м2), средний центральный объем распределения - 1,46 л/м2 (диапазон 1.10-1.64 л/м2). Средний период полувыведения - 71,5 ч (диапазон 45.2-98.5 ч).

Больные раком яичников
Фармакокинетика пегилированного доксорубицина, определенная у 11 пациентов с раком яичников, сходна с фармакокинетикой, определенной в большей популяции из 120 пациентов с различными видами рака. Средний собственный клиренс - 0,021 л/ч/м2 (диапазон 0.009-0.041 л/ч/м2), средний центральный объем распределения был 1,95 л/м2 (диапазон 1.67-2.40 л/м2). Средний период полувыведения - 75,0 ч (диапазон 36.1-125 ч).

Пациенты с саркомой Капоши, связанной со СПИДом
Плазменную фармакокинетику пегилированного доксорубицина оценивали у 23 больных с саркомой Капоши, которые получали однократно 20 мг/м2 доксорубицина внутривенно капельно в течение 30 минут. Фармакокинетические параметры доксорубицина (в первую очередь, представляющего пегилированный липосомальный доксорубицина гидрохлорид и низкие уровни доксорубицина гидрохлорида неинкапсулированного) при применении дозы 20 мг/ м2 представлены в таблице.

Таблица. Фармакокинетические параметры у больных с синдромом Капоши, связанном со СПИДом, леченных пегилированным липосомальным доксорубицином

* Определяется в конце 30-минутной инфузии
Доксулип – бұл доксорубицин гидрохлоридінің пегилирленген липосомальді ұзақ айналымда болатын дәрілік түрі.

Доксулиптің төмен дозаларында (10-20 мг/м2) дозаға байланысты фармакокинетика анықталады, жоғарылау дозаларында (10-60 мг/м2) – дозаға байланысты емес болады. Стандартты доксорубицин гидрохлориді тіндерде елеулі таралады (таралу көлемі: 700-1100 л/м2) және клиренсі жылдам (24-73 л/г/м2). Одан айырмашылығы Доксулип көбіне тамыр сұйықтары көлемінде болады және қандағы доксорубицин клиренсі липосомальді тасығышына байланысты болады. Доксорубицин липосома транссудациясынан кейін және олардың тінге түсуінен кейін биожетімді болады.

Доксулип препаратының 10 -нан 60 мг/м2дейінгі диапазондағы дозасының жүйелік клиренсінің орташа шамасы 0,030 л/сағ/м2 (диапазон 0,008-0,152 л/сағ/м2) құрады, ал тепе тең таралу көлемі – 1,93 л/м2 (диапазон 0,96-3,85 л/м2), бұл плазмадағы көлемінің шамасына жақын. Жартылай шығарылу кезеңі орташа мәні 71,5 сағат болғанда 45,2-98,5 сағат шегінде өзгерді.

Көбіне пегилирленген липосомальді доксорубицин гидрохлориді (90%-дан 95% дейінгі өлшенген доксорубициннен тұратын) түрінде берілетін Доксулип үшін баламалы дозадағы плазмадағы концентрациясы және қисық астындағы ауданның (AUC) шамасы доксорубицин гидрохлоридінің стандартты (пегилирленбеген липосомалды емес) композициясы үшін алынған көрсеткіштерден елеулі жоғары.

Ерекше қауымдағы фармакокинетикасы
Пегилирленген липосомальді доксорубициннің фармакокинетикасы фармакокинетикалық тәсілді пайдаланумен 10 әртүрлі клиникалық зерттеулерде 120 емделушіде бағаланды. Фармакокинетикасы 10 мг/м2 –ден 60мг/м2 дейінгі доза диапазонында нөлдік ретпен кіретін екі компартментті дозаға байланысты емес модельде және Михаэлис-Ментен бойынша элиминациясымен бәрінен жақсы сипатталған. Орташа өзіндік клиренсі 0,030 л/сағ/м2 (0,008 –ден 0,152 л/сағ/м2 дейінгі диапазон) құраған, плазма көлеміне жақындайтын орташа орталық таралу көлемі 1,93 л/м2 (диапазон 0.96-3.85 л/м2) болды. Көрінетін жартылай ыдырау кезеңі 24-тен-231-ге дейінгі сағат диапазонында, 73,9 сағат орташа мәнінде болды.

Сүт безі обырымен науқастар
Сүт безі обырынан зардап шегетін 18 емделушіде зерттелген пегилирленген липосомальді доксорубициннің фармакокинетикасы обырдың әр түрі бар 120 емделуші бар үлкен қауымда зерттелген препарат фармакокинетикасына ұқсас болды. Орташа өзіндік клиренс 0,016 л/сағ/м2 (0.008-0.027 л/сағ/м2 диапазонда), орташа орталықтық таралу көлемі - 1,46 л/м2 (1.10-1.64 л/м2 диапазонда) құрады. Орташа жартылай шығарылу кезеңі - 71,5 сағ (45.2-98.5 сағ диапазонда).

Аналық без обыры бар науқастар
Аналық без обыры бар 11 емделушіде анықталған пегилирленген доксорубициннің фармакокинетикасы обырдың әр түрі бар 120 емделуші бар үлкен қауымда байқалған фармакокинетикасына ұқсас болды. Орташа өзіндік клиренс - 0,021 л/сағ/м2 (0.009-0.041 л/сағ/м2 диапазоны), орташа орталықтық таралу көлемі 1,95 л/м2 (1.67-2.40 л/м2 диапазоны) болды. Орташа жартылай шығарылу кезеңі - 75,0 сағ (36.1-125 сағат диапазоны).

ЖИТС-ке байланысты Капоши саркомасы бар емделушілер
Пегилирленген доксорубициннің плазмалық фармакокинетикасы бір рет көктамыр ішіне 30 минут бойына тамшылатып 20 мг/м2 доксорубицин қабылдаған Капоши саркомасы бар 23 науқаста бағаланған. Доксорубициннің 20 мг/ м2 дозада қолданғандағы фармакокинетикалық параметрлері (бірінші кезекте, пегилирленген липосомальді доксорубицин гидрохлоридін және инкапсулацияланбаған доксорубицин гидрохлоридінің төмен деңгейін білдіретін) кестеде келтірілген.

Кесте. Пегилирленген липосомальді доксорубицинмен емделген, ЖИТС-ке байланысты Капоши синдромы бар науқастардағы фармакокинетикалық параметрлер

* 30-минуттық инфузия аяғында анықталады

Фармакодинамика

Активным ингредиентом препарата Доксулип является доксорубицина гидрохлорид – цитотоксический антрациклиновый антибиотик, выделяемый из Streptomyces peucetius var. caesius. Цитотоксический эффект обусловлен его способностью ингибировать синтез ДНК, РНК и белков путем внедрения доксорубицина между соседними парами оснований двойной спирали ДНК, что препятствует разворачиванию спирали для последующей репликации.

Доксулип представляет собой пегилированную липосомальную форму доксорубицина гидрохлорида, длительно циркулирующую в крови и обеспечивающую более высокую концентрацию доксорубицина в опухолевой ткани, чем в нормальных тканях. Липосомы содержат поверхностно-связанные гидрофильные полимеры метоксиполиэтиленгликоля (MПЭГ). Эти линейные группы MПЭГ создают выступающую над поверхностью липосом защитную оболочку, уменьшающую возможность взаимодействия между липидной двухслойной мембраной и компонентами плазмы, что защищает липосомы от распознавания фагоцитарной системой и позволяет удлинить время циркуляции липосом Доксулипа в кровотоке. Пегилированные липосомы имеют также липидную матрицу с низкой проницаемостью и внутреннюю водную буферную систему, что в комбинации позволяет удерживать доксорубицина гидрохлорид внутри липосомы во время циркуляции ее в кровотоке. Достаточно малый размер пегилированных липосом (средний диаметр приблизительно 100 нм) позволяет им проникать через дефекты кровеносных сосудов опухоли.
Доксулип препаратының белсенді ингредиенті доксорубицин гидрохлориді - Streptomyces peucetius var. сaesius бөлінетін цитоуытты антрациклинді антибиотик болып табылады. Цитоуытты әсері оның ДНҚ, РНҚ және ақуыздардың синтезін ДНҚ қосарлы спиралі негізінің көрші жұптары арасына доксорубицин енгізу жолымен тежеу қабілетімен шартталған, бұл спиральдің келесі репликация үшін бұрылуына кедергі келтіреді.

Доксулип – бұл қанда ұзақ айналымда болатын және қалыпты тіндерге қарағанда ісігі бар тіндерде доксорубициннің жоғарырақ концентрациясы болуын қамтамасыз ететін доксорубицин гидрохлоридінің пегилирленген липосомальді түрі. Липосома құрамында метоксиполиэтиленгликолдің (MПЭГ) беткейлік байланыстағы гидрофильдік полимерлері бар. MПЭГ дозаға байланысты бұл топтары липидті екі қабатты жарғақша мен плазма компоненттері арасындағы өзара әрекеттесу мүмкіндігін азайтатын липосома беткейінде томпайып тұратын қорғаныш қабық түзеді, бұл липосоманы фагоцитарлық жүйенің тануынан қорғайды және қан ағынында Доксулиптің липосомалары айналымдағы уақытын ұзартуға мүмкіндік береді.

Сондай-ақ пегилирленген липосомалар өткізгіштігі төмен липидті матрицаға және ішкі сулы буферлік жүйеге ие, бұл оның қан ағынындағы айналымы кезінде біріктірілімдегі доксорубицин гидрохлоридін липосома ішінде ұстауға мүмкіндік береді. Пегилирленген липосомалардың жеткілікті түрде кішкентай өлшемі (орташа диаметрі шамамен 100 нм) оларға ісіктің қан тамырлары ақауы арқылы өтуіне мүмкіндік береді.

Упаковка и форма выпуска

По 10 мл препарата разливают во флаконы из бесцветного стекла (ФСША тип I), закрывают серой пробкой с гравировкой "United Biotech". На флаконы наклеивают этикетки-самоклейки. По 1 флакону помещают в пластиковую упаковку и вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в пачку из картона.
10 мл препараттан түссіз шыныдан жасалған құтыларға (I типті ФСША) құяды, "United Biotech" өрнектелген сұр тығынмен жабады. Құтыларға өздігінен желімденетін заттаңба жапсырылады. 1 құтыдан пластик қаптамаға салады және медицинада қолданылуы жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынады.